21世紀經濟報道記者季媛媛 上海報道
2023年10月，諾和諾德以高達13億美元的價格收購亨利醫藥（KBP Biosciences）的核心資產Ocedurenone，引發行業廣泛關注。該藥物是一款第三代非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA），旨在通過控制高血壓延緩慢性腎?。–KD）進展。
當時，諾和諾德高管Camilla Sylvest指出，Ocedurenone將強化公司在心血管和腎病領域的產品線，并進一步推動公司從糖尿病核心業務向更廣闊的慢性病治療市場拓展。
但時隔大半年，風向逆轉。2024年6月，諾和諾德宣布，其從KBP Biosciences（亨利醫藥）收購的腎病高血壓藥物Ocedurenone（KBP-5074）三期臨床試驗CLARION-CKD未能達到主要終點?；诖?，公司將在2024年第二季度確認約57億丹麥克朗（約8.2億美元）的減值損失。
如今，該事件再起波瀾。近日，根據市場消息，2月14日新加坡一家法院的裁決，諾和諾德計劃向總部位于新加坡的KBP Biosciences和KBP創始人兼執行董事長黃振華博士尋求8.3億美元的賠償。根據裁決，諾和諾德聲稱KBP隱瞞了2期臨床的數據，這些數據揭示了藥物ocedurenone未能達到預期療效，而表面上樂觀的數據，實則源于試驗中某一臨床站點存在的質量與合規性問題。
另外，根據裁決，在KBP向其控股公司轉讓3.391億美元并宣布5.785億美元股息后，諾和諾德試圖凍結KBP的資產。
有券商醫藥行業分析師對21世紀經濟報道記者表示，新藥研發是一個復雜且高風險的過程，涉及從藥物發現到臨床試驗，再到市場上市的多個階段。新藥從研發到上市通常需要10年以上的時間，且研發成本可高達25億美元。此外，不同國家和地區的藥品監管法規復雜多變，增加了研發的不確定性。因此，新藥研發不僅周期長、資金投入巨大，還面臨法規合規性和市場競爭等多重挑戰。
“企業需要考慮的問題是，要引進哪個項目，或者開始研發哪個項目，要非常了解市場需求以及評估好背后的投入風險。”該分析師認為，創新藥企選擇產品管線有點像博弈，在選擇時就要規劃好后續。
在2023年10月16日，諾和諾德和亨利醫藥（“KBP Biosciences”）共同宣布，諾和諾德以高達13 億美元的價格從亨利醫藥收購ocedurenone。根據當時諾和諾德披露的信息，此次收購取決于Ocedurenone是否獲得相關的監管批準與其他慣例條件，預計將在2023年底之前完成。
Ocedurenone是由亨利醫藥自主研發的一款新型非甾體類選擇性鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA），通過選擇性地拮抗鹽皮質激素受體，阻止醛固酮發揮作用，促進排尿，阻斷RAAS通路，降低血壓。Ocedurenone是第三代MRA藥物。
公開信息顯示，該藥物的優勢較為凸顯。與甾體類MRA（如螺內酯和依普利酮）相比，高選擇性的ocedurenone副作用更小。同時，Ocedurenone 具有抗炎和抗纖維化作用，對心腎具有保護作用。此外，在控制晚期腎?。?b和4期）的RHTN方面有很好的作用，具有極低的脫靶效應，如發生高鉀血癥的風險較低。由于高鉀血癥的風險增加，特別是當eGFR<45mL/min/1.73 m2和/或血鉀>4.5mmol/L時，螺內酯不適用于CKD人群。這意味著尚未被滿足的臨床需求有可能被Ocedurenone 彌補。
讓諾和諾德花費重金押注的賽道背后也具有較大的市場需求。相關臨床數據顯示，全球約8.5億人受CKD困擾，高血壓是其主要合并癥，但現有藥物因高鉀血癥等安全性問題受限。而在Ⅱb期臨床試驗中，Ocedurenone在難治性高血壓患者中顯示出顯著的降壓效果，收縮壓最高降低10.2 mmHg，同時其安全性優于傳統MRA類藥物。
也是基于此，諾和諾德想要通過收購構建“糖尿病一心腎代謝”全鏈條布局，而Ocedurenone也被予以重任，被視為該鏈條的關鍵拼圖。
然而，2024年6月26日，諾和諾德宣布其藥物Ocedurenone在治療高血壓合并慢性腎病(CKD)的Ⅲ期CLARION-CKD研究中未達到主要終點，導致公司確認了約57億丹麥克朗的減值損失。試驗設計中，包含所有受試者完成12周治療后進行預先指定的期中分析。根據獨立的數據監測委員會對期中分析的評估結果，試驗達到了預先指定的無效標準。這意味著試驗沒能達到其主要終點，即治療第12周收縮壓較基線變化，諾和諾德決定終止CLARION-CKD試驗。
基于CLARION-CKD試驗的失敗，諾和諾德確認了57億丹麥克朗（約8.2億美元）的減值損失。這也導致2024年的營業利潤增長比2024年1月1日至3月31日財務報告中所述的營業利潤展望下降大約6個百分點。
從MRA的藥物競爭格局來看，第三代MRA被視為突破性方向，但Ocedurenone的失敗凸顯同類藥物的開發風險，此前就有章可循。例如，拜耳的非奈利酮（Finerenone）于2021年獲批用于糖尿病相關CKD，但其適應證范圍有限；阿斯利康的Balcinrenone在與SGLT-2抑制劑聯用的研究一直在繼續，該藥試圖通過多靶點協同增效，但目前Ⅲ期結果尚未公布。
創新藥物的研發并非易事。從研發投入到市場推廣，每一個環節都充滿了挑戰。前述分析師對21世紀經濟報道記者分析指出，創新藥物的研發成本高昂，往往需要數億美元的投資和數年的時間。而且，即使藥物研發成功，還需要經過嚴格的臨床試驗和監管審批，才能最終上市銷售。
這也意味著，對于創新藥企來說，制定并執行合理的投資布局策略顯得尤為關鍵。
隨著醫藥科技的不斷發展，新的治療方法不斷涌現，患者需要更多的選擇。與此同時，市場競爭的激烈讓創新藥企倍感壓力。
全球范圍內，真正的FIC和BIC數量幾何？license-in的me-too和me-better又占幾何？在激烈的市場競爭中，它們能否立足？當前，擁有強大研發平臺以支撐收入的Biotech公司又有多少？能真正成長為大公司的更是寥寥無幾……
根據灼識咨詢數據，從2016年至2021年，全球醫藥研發費用從1,600億美元上漲至2,120億美元，年復合增長率為5.8%。在全球經濟增長緩慢的大背景下，醫藥市場整體監管趨嚴，全球醫藥行業研發投入將繼續保持低速增長。到2026年，預計全球醫藥公司藥品研發投入將會達到2,540億美元，年復合增長率較2016至2021年將會再下降2.1%。
然而，在研發費用低速上升的同時，新藥研發成功率卻在不斷降低。根據Pharma Intelligence公司的報告，整體I期臨床進入Ⅱ臨床的成功率為52%，Ⅱ期臨床進入Ⅲ臨床的成功率為28.9%，Ⅲ期臨床后進入NDA/BLA階段的成功率為57.8%，NDA/BLA后獲批的成功率為90.6%。其中，小分子在研藥物做完Ⅲ期臨床最終獲批上市的成功率僅為7.5%。因此，中國藥企的研發投入占比近年來持續提高。另據藥智數據統計，2021年中國規模藥企的研發投入達到233億美元，其中百濟神州、復星醫藥和中生制藥的研發投入分別達到92.16億元、38.34億元和36.77億元。預計到2026年，中國藥企的研發投入將達到405億美元，年復合增長率為11.7%。
有業內人士直言，Ocedurenone的案例為生物醫藥行業提供了多重警示。一方面，在臨床轉化風險層面，Ⅱ期到Ⅲ期的“死亡之谷”仍是新藥研發最大黑洞，需更嚴謹的轉化醫學研究設計；另一方面，在并購估值爭議層面，13億美元收購一款Ⅲ期階段藥物是否溢價過高？對比2023年Inversago收購價（10.8億美元），KBP的這筆交易可能因Ⅱb期數據的亮眼表現而定價較為激進；此外，在適應證選擇層面，CKD領域機制復雜，單純依賴單一生物標志物（如血壓）可能不足以支撐療效，需更全面的疾病模型。
當下，面對高難度的研發，藥企也需要不斷提升自身的研發能力和市場競爭力，才能在激烈的市場競爭中立于不敗之地。
有不具名藥企高管在接受21世紀經濟報道記者采訪時強調，在全球市場背景下，藥物研發的“效率”至關重要。一是，投資的效率，需要了解投在哪里，要確保資金精準投入，發揮最大效益；二是，每個項目都有優化的空間，現在有諸多AI技術和數字化手段，企業應探索AI在研發流程中的應用，如篩選分子、確定目標病種及患者群體；三是，在投資之前，必須深入了解產品特性，明確其目標市場定位，是在中國做還是國際市場，是否有通路。尤其對初創企業的高管來說，這是一個巨大的挑戰，需要有全面理解，做好匹配。
“一方面，注重效率就是理解你的產品特性、理解你的核心競爭力，不要再盲目地去嘗試，而是應該明確你的產品組合應該朝哪個方向發展；另一方面，謹慎布局就是在對待資金時需要非常慎重，穩健的發展好過爆發式擴張。這點對于企業來講知易行難，因此我覺得真正的職業經理人和創始人需要長遠地看待公司發展，不要為了短期利益而盲目行動。”上述藥企高管強調。
諾和諾德因Ocedurenone藥物Ⅲ期臨床試驗失敗導致的8.28億美元減值損失，既反映了單一項目的失敗，也凸顯了創新藥研發領域的高風險高回報特性。對于行業而言，如何在科學理性與商業野心間找到平衡，將是永恒課題。但可以確定的是，盡管遭遇挫折，諾和諾德代謝病領域絕對龍頭的地位目前無法撼動。
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