僅5%罕見病有明確治療方案，藥物研發如何破局？
“既然是病，那用什么藥能治？”
這是2018年底不到1歲的女兒被確診為Coffin-Siris綜合征(CSS，一種罕見的多重發育障礙)時，河北人陳利偉向醫生拋出的第一個問題。彼時，醫生給出的回答是“尚無有效的治療方式，以對癥治療和康復為主”。如今，女兒已經7歲，他們依然沒有等到有效的治療方案。
像陳利偉女兒這樣的面臨著“無藥可用”困境的罕見病患者并非孤例。罕見病是指發病率極低、患病總人口數極少的疾病。目前，我國兩版罕見病目錄納入207種罕見疾病，而公開數據顯示，全世界已發現7000多種罕見病，但僅5%有明確治療方案。
如何讓罕見病患者走出“無藥可用”的陰影？每年2月的最后一天是國際罕見病日，澎湃新聞記者就此采訪了醫生、患者、藥企、行業專家等多方人士。業內普遍認為，解決罕見病不只是研發一個環節的問題，而需要全系統的支持。值得關注的是，如今大火的AI(人工智能)在助力罕見病藥物研發、患者發現等多方面被寄予極大期待。
基礎信息少、招募患者難，罕見病研發有多難？
對罕見病患者或家屬而言，“信息荒”往往是第一道坎。陳利偉在女兒確診CSS后，能從網絡搜到的資料“只有兩三行”，直到現在相關公開信息也沒有太多增量。他著急，但也理解背后的不易：CSS包括12個分型，到底哪個基因有特殊性，這些都還不知道，“就算要砸錢研發，也需要有個方向，現在的問題是方向還沒有明確”。
從2018年底聯系到第一位國內CSS患者，陳利偉這些年始終在努力建設并維系CSS的病友社群，目前已經有約三百人。除了抱團取暖、互相鼓勵，他也希望，如果未來有醫生或研究者想研究這個罕見病了，他們可以分享多年搜集積累到的一手信息，進而推動藥物的研發進程。
對罕見病了解少的不只是患者或家屬，還有臨床醫生。浙江大學醫學院附屬第一醫院心內科主任醫師嚴卉已經從醫20多年。她告訴記者，以前法布雷病(一種罕見的遺傳性溶酶體貯積癥)只在教科書上看到過。由于缺少酶學及基因檢測等手段，醫生很長一段時間都覺得這種病離自己的臨床工作很遠。直到2021年診斷出第一例法布雷病患者后，她開始意識到，這種罕見病并沒有那么罕見，可能只是散落在心內科常見病的征象中，沒有被醫生識別出來。
與其他藥物一樣，罕見病藥物上市前需要經過一系列臨床試驗，但由于患者基數少、患者發現難，招募患者成為一道現實門檻。嚴卉及其團隊近年來正在開展的一些罕見病創新療法臨床試驗，如果只在浙江省招募患者是絕對不夠的，因此需要全國招募，這樣罕見病臨床研究開展起來不僅難度高，成本也更高。但每次招募，都受到了全國患者的積極響應。
“哪怕一些罕見病當前已經有藥可用了，但站在醫生的立場，從來不會嫌治病救人的工具多，希望越來越多更有效的罕見病藥物被研發出來，給醫生更多選擇，也給患者更多希望。”嚴卉表示。
AI如何幫助罕見病患者？
近兩年，AI正在影響千行萬業，也給罕見病領域帶來了新的想象力。
AI有望加速罕見病藥物的研發進程。沙利文大中華區高級咨詢經理汪鵬向澎湃新聞記者表示，首先，AI能快速分析大量化合物，預測其與靶點的相互作用，加速藥物篩選。其次，通過深度學習，AI優化藥物分子結構，提升療效并減少副作用。再者，AI分析基因組、蛋白質組數據，幫助發現新藥物靶點和生物標志物。此外，AI模擬臨床試驗，預測藥物效果和安全性，降低失敗風險。這些應用不僅提高了研發效率，還提升了藥物的安全性和有效性。
對于已經有藥的罕見病，可能面臨“企業拿著藥找不到患者”或“患者確診后找不到藥”的矛盾。對此，AI也展示出一定的潛力。據科技日報，美國賓夕法尼亞大學科學家開發出一款新型AI工具，在梳理了4000種現有藥物后，這款AI工具為一名特發性多中心型Castleman病患者找到了救命藥物。
站在臨床醫生的角度，如何更精準地找到罕見病患者至關重要。近期，北京協和醫院與中國科學院自動化研究所共同研發的“協和?太初”罕見病AI大模型正式進入臨床應用階段。該模型以我國罕見病知識庫和中國人群基因檢測數據為支撐，是國際上首個符合中國人群特點的罕見病大模型，能幫助醫生更加準確快捷地識別診斷罕見病，破解罕見病診療同質性差的難題。
嚴卉認為，AI不能完全取代醫生，但在臨床工作中確實有一定的輔助作用。比如，ATTR淀粉樣變患者的首診科室不一定是心內科，而是消化科、骨科、神經科等其他科室。如果醫院有AI系統，可以通過某些指標提醒接診醫生，患者存在某些罕見病的可能，可考慮聯合其他科室的醫生會診，這就有助于疾病的早發現。在罕見病的基礎研究方面，“我們正在與科研團隊合作共同研究法布雷病的發病機制，其中就有AI的參與”，借助AI算法，通過分析法布雷病患者基因數據庫，鎖定潛在治療靶點，3年到5年內可完成藥物研發。
需要注意的是，AI并非萬能工具。汪鵬指出，靶點發現難度大：80%的罕見病為遺傳性疾病，基礎研究相對薄弱，許多疾病缺乏成熟的動物模型和研究數據，致病機制復雜且異質性強，這使得靶點發現和驗證成本極高。新技術如基因測序和AI輔助分析雖有所突破，應用仍處于初期階段，未能廣泛普及。
破解罕見病難題需要多方協作
除了直接鼓勵藥物研發，罕見病藥物研發更需要多個環節的支撐。
上海市衛生和健康發展研究中心主任金春林認為，罕見病的治療情況可以從三個方面來歸納，一是“病有所醫”，二是“醫有所藥”，三是“藥有所保”。罕見病的保障體系對企業的投入起到了很大的推動作用。
金春林分析，罕見病患者的數量不像慢性病或腫瘤那樣龐大，一旦投入進去，如何確保回收是一個重要問題。目前的情況是，如果一個罕見病的高價藥沒有醫保或商保覆蓋，那其使用人群就非常有限。很多證據表明，最終接受治療的罕見病患者數量與實際患病人數之間存在很大的差異，這主要是因為許多患者缺乏支付能力，因此沒有得到治療。支付制度的覆蓋對企業的投資決策具有重要影響。如果罕見病藥物投入后，相關的沉沒成本已經支付，只有最大限度地應用這些藥物，才能真正發揮其最大價值。
汪鵬也指出，近年來，全球罕見病藥物研發政策展現出系統化、差異化和多維度支持的特點，平衡企業研發動力與患者可及性，推動這一特殊領域的發展。政策創新正在重構罕見病藥物研發的經濟模型，未來將實現患者可及、企業可持續和醫保可承受的目標，為攻克罕見病提供制度保障。
可以看到，在政策的引導下，已經有國內外藥企在加碼布局罕見病賽道。金春林向澎湃新聞記者表示，以前傳統的觀念認為，罕見病患者少，投入回收慢，藥企不愿意投入，但這幾年有了一些變化。比如，美國FDA批準的新藥中接近50%的首發適應證是罕見病。罕見病藥物審評審批的條件放寬了，很多藥物可以通過單臂試驗就批準，而不需要做嚴格的隨機對照試驗，這樣可以節省時間和成本。
金春林進一步介紹，很多罕見病藥物獲批后，適應證會擴大，企業的盈利往往來自擴大適應證后的市場，而不是罕見病本身。即使最初的收入來自罕見病患者，后續的盈利也會從更廣泛的適應證中補回來。這也是罕見病藥物的研發投入在企業中越來越熱的原因之一。
意大利制藥企業凱西中國總裁兼總經理鄧浩青表示，由于罕見病的發病率低、種類繁多，面臨診斷困難、治療手段有限、藥物研發成本高、數據采集困難等問題。因此，罕見病藥物研發在入組患者、治療和管理，乃至商業化環節全鏈條都面臨各種挑戰。感謝國家對于罕見病的大力關注和政策支持，為凱西罕見病產品的在華加速落地并更快地惠及患者提供了堅實的基礎。
也有藥企高管向記者表示，通常藥企會選擇與自身現有管線存在關聯的領域切入罕見病領域。罕見病數量多，不是一家或幾家企業的投入就足夠，而需要基礎科研、臨床和政策研究的專家學者，以及藥企、信息化系統企業、診斷企業等多方面的共同努力來推動。
記者 李瀟瀟
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