與抑郁癥相關(guān)神經(jīng)細(xì)胞在食蟹猴內(nèi)側(cè)前額葉皮層深部的分布。課題組供圖
■本報實(shí)習(xí)生 李蓉 記者 溫才妃
有一句網(wǎng)絡(luò)流行語——“刻進(jìn)DNA里的××”，它并非毫無科學(xué)依據(jù)。
人為什么愛喝咖啡？為什么身材會呈現(xiàn)“環(huán)肥燕瘦”？為什么一些人更容易得抑郁癥等復(fù)雜疾病？諸多現(xiàn)象背后都有基因的影子。不過，這些基因在人體的哪個角落悄然發(fā)力，又如何借助特定位置的細(xì)胞影響疾病的發(fā)生，一直以來，無人知曉。
西湖大學(xué)教授楊劍通過結(jié)合全基因組關(guān)聯(lián)研究和空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，開發(fā)了一種名為gsMap的全新分析方法，成功描繪了與人類復(fù)雜疾病和性狀相關(guān)的細(xì)胞在組織中的空間分布圖。近日，相關(guān)研究成果發(fā)表于《自然》。
“過去，我們知道某些基因與疾病有關(guān)，但不知道這些基因在身體的哪個部位、哪種細(xì)胞里起作用。現(xiàn)在，gsMap能像GPS（全球定位系統(tǒng)）一樣，在組織中鎖定這些細(xì)胞的‘坐標(biāo)’。”論文通訊作者楊劍打了個形象的比方。
給細(xì)胞裝上“GPS”
在遺傳學(xué)研究領(lǐng)域，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）一直是解析復(fù)雜疾病遺傳基礎(chǔ)的關(guān)鍵工具。通過對比數(shù)萬甚至數(shù)十萬人的基因組數(shù)據(jù)，科學(xué)家們已發(fā)現(xiàn)大量與肥胖、糖尿病、精神疾病等復(fù)雜疾病相關(guān)的遺傳變異。
楊劍團(tuán)隊在這一領(lǐng)域扎根10余年，開發(fā)了GCTA、SMR、OSCA等計算生物學(xué)分析軟件，并整合了一系列GWAS方法。在這一過程中，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，雖然GWAS能夠鑒定與復(fù)雜疾病（性狀）相關(guān)的遺傳變異，但這些變異如何通過人體組織中特定位置的細(xì)胞影響疾病的發(fā)生和發(fā)展，仍是當(dāng)前人類遺傳學(xué)研究中的未解之謎。
論文第一作者、西湖大學(xué)博士研究生宋立陽向《中國科學(xué)報》解釋：“相同的細(xì)胞類型，在不同位置對疾病的影響可能不同。確定與疾病相關(guān)的細(xì)胞在組織中的具體位置，可以幫助我們追溯疾病的源頭。”
近年來，空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)（ST）的發(fā)展為這一研究領(lǐng)域帶來了新希望。
“我們一直知道這一研究方向的重要性，但缺乏合適的數(shù)據(jù)來推進(jìn)。”楊劍指出，“過去幾年間，空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)取得了快速進(jìn)展，提供了大量的相關(guān)數(shù)據(jù)。”
研究發(fā)現(xiàn)，空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)能夠提供細(xì)胞的基因表達(dá)譜和在組織樣本中的空間位置信息。通過將全基因組關(guān)聯(lián)研究的“基因-疾病”關(guān)聯(lián)與ST的“基因-細(xì)胞”信息結(jié)合，團(tuán)隊開發(fā)了一種新的分析方法——gsMap。
“具體而言，gsMap首先為每個細(xì)胞識別一組‘標(biāo)簽基因’，這些基因在特定細(xì)胞中高表達(dá)，成為細(xì)胞的‘身份證’。”論文共同第一作者、西湖大學(xué)博士研究生陳文浩表示，以這些基因為橋梁，通過人類遺傳學(xué)方法，將全基因組關(guān)聯(lián)研究和空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)相結(jié)合，構(gòu)建疾病、性狀與細(xì)胞的關(guān)聯(lián)。通過這種方式，gsMap能夠在單細(xì)胞水平上描繪出疾病相關(guān)細(xì)胞在組織中的空間分布。
就像給細(xì)胞裝上“GPS”，gsMap可以繪制出與人類復(fù)雜疾病或性狀相關(guān)的細(xì)胞在組織中的具體位置和分布。
找到“藏身之處”
“借助gsMap，我們能夠在組織里找到與疾病相關(guān)細(xì)胞的‘藏身之處’。”楊劍向《中國科學(xué)報》解釋，“gsMap并非探究疾病發(fā)生后細(xì)胞的變化，而是識別哪些細(xì)胞可能是疾病發(fā)生的源頭。這有助于我們更清晰地了解疾病在體內(nèi)的發(fā)生機(jī)制，為疾病的早期診斷和干預(yù)提供可能。”
gsMap不僅能鎖定與疾病相關(guān)的組織區(qū)域，還能精細(xì)到單個細(xì)胞的級別。楊劍打了個比方：“這就好比在一個擁有百萬人口的城市中，不僅能找到犯罪率高的區(qū)域，還能精確到某棟樓里的某個住戶。”
這種方法不受物種限制，能夠?qū)⑷祟惖腉WAS數(shù)據(jù)映射到動物的ST數(shù)據(jù)上。在小鼠胚胎的空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)里，楊劍團(tuán)隊通過gsMap重現(xiàn)了多種已知的細(xì)胞與性狀關(guān)聯(lián)模式。研究顯示，與智商關(guān)系密切的細(xì)胞大多分布在大腦，與血紅蛋白濃度相關(guān)的細(xì)胞主要集中在肝臟，而與身高相關(guān)的細(xì)胞則分布在軟骨……
“我們可以在動物中找到與人類疾病相關(guān)的細(xì)胞，為建立更準(zhǔn)確的疾病模型提供可能。”宋立陽表示。
僅僅是一個開始
找到基因變異的細(xì)胞定位后，gsMap如何幫助治療或預(yù)防疾病呢？
楊劍告訴《中國科學(xué)報》：“gsMap可以幫助研究人員確定疾病發(fā)生的關(guān)鍵細(xì)胞類型以及它們在組織中的具體位置，使針對性的治療成為可能。”
在研究精神分裂癥、抑郁癥等復(fù)雜腦疾病及智商等性狀時，團(tuán)隊借助gsMap探索了不同腦區(qū)與精神疾病及認(rèn)知功能相關(guān)的細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，谷氨酸能神經(jīng)元在多種腦疾病和性狀中關(guān)聯(lián)顯著。結(jié)合藥物數(shù)據(jù)庫，他們發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)前額葉深部的高表達(dá)基因在精神藥物靶點(diǎn)基因中的富集程度是其他大腦皮層區(qū)域的16倍，凸顯了該腦區(qū)對抑郁癥干預(yù)和靶向治療的關(guān)鍵作用。
在藥物研發(fā)方面，楊劍指出，gsMap能確定與疾病相關(guān)的細(xì)胞靶點(diǎn)，為開發(fā)更有效的藥物提供可能的方向。
如果將來這一研究成果可以應(yīng)用，復(fù)雜疾病的治療將無須全身給藥，而是定向遞送到特定細(xì)胞類型和位置，從而減少副作用并提高治療效果。楊劍形象地比喻道：“這就像導(dǎo)彈精準(zhǔn)打擊某個具體目標(biāo)，而非無差別地轟炸整座城市。”
20余年來，楊劍一直專注于復(fù)雜性狀的遺傳基礎(chǔ)領(lǐng)域。他認(rèn)為，確定基因如何影響復(fù)雜疾病，不僅是科學(xué)問題，更具有重要的社會意義。
楊劍指出，在科學(xué)層面，理解人與人之間的基因差異，以及這些差異如何影響疾病的發(fā)生和發(fā)展，直接關(guān)系到對疾病的理解與治療效果；在社會層面，在全球老齡化進(jìn)程加速的背景下，慢性疾病的負(fù)擔(dān)越發(fā)沉重，如果這些復(fù)雜疾病的病因難以探究和根除，就會給社會經(jīng)濟(jì)和人民健康帶來巨大壓力。
因此，確定哪些基因?qū)膊∮兄匾绊懀@些基因在哪些細(xì)胞中起作用，以及在身體的哪個部位分布，是當(dāng)前亟須回答的關(guān)鍵問題。
楊劍表示：“我們的研究僅僅是一個開始。隨著研究的不斷深入，我們期待更多的科研人員、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和相關(guān)行業(yè)參與進(jìn)來，開辟新的研究方向和應(yīng)用途徑，為復(fù)雜疾病的預(yù)防和治療提供新策略，為提高全球公共健康水平作出貢獻(xiàn)。”
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08757-x
《中國科學(xué)報》(2025-04-02 第3版 領(lǐng)域)本文鏈接：http://www.020gz.com.cn/news-8-3219-0.html為細(xì)胞裝上“GPS”，找到疾病“藏身之處”
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