文｜卜金婷
1月8日，鄭慶飛在朋友圈打趣道：“打卡了N正刊，感受是‘打過了，挺好的，以后再也不打了’。”談及原因，鄭慶飛坦言：“這項(xiàng)工作時(shí)間跨度太長(zhǎng)了，工作量太大了。”
近日，這項(xiàng)耗時(shí)6年的成果終于在Nature雜志在線發(fā)表。研究首次報(bào)道了組蛋白單胺化動(dòng)態(tài)過程的生化調(diào)控機(jī)制及其在神經(jīng)節(jié)律性的作用，這一發(fā)現(xiàn)揭示了調(diào)控大腦生物鐘的一種全新機(jī)制。美國(guó)普渡大學(xué)藥學(xué)院助理教授鄭慶飛是第一作者。
如今，鄭慶飛在Nature、Nature Communications、PNAS、Nature Reviews Chemistry等期刊上發(fā)表過70余篇論文，其中以通訊作者和第一作者身份發(fā)表論文60余篇。他表示，這篇文章發(fā)表后自己的心情并沒有特別大的起伏，如果前幾年發(fā)表的話，或許人生軌跡會(huì)有所變化。
鄭慶飛
1 揭示全新機(jī)制，打破傳統(tǒng)認(rèn)知
表觀遺傳學(xué)研究一直是鄭慶飛的興趣所在，他的本科畢業(yè)論文就是圍繞神經(jīng)表觀遺傳學(xué)展開。這門學(xué)科旨在研究DNA序列不變的基礎(chǔ)上，基因表達(dá)發(fā)生的可遺傳變化。這些變化可以影響細(xì)胞的功能和表型，并且在發(fā)育、細(xì)胞分化以及疾病發(fā)生等過程中起著關(guān)鍵作用。
在真核細(xì)胞中，組蛋白是與DNA分子纏繞在一起的蛋白，在上面添加或去除特定的化學(xué)標(biāo)記，就會(huì)影響到DNA分子上相應(yīng)位置的基因能否被順利“讀取”。常見的表觀遺傳標(biāo)記有組蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化等，而這些新研究顯示，組蛋白的特定位置還會(huì)發(fā)生多巴胺化、5-羥色胺化等單胺化修飾。
2019年，美國(guó)紐約市西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Ian Maze課題組在Nature雜志上首次報(bào)道神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（即血清素）能夠進(jìn)入細(xì)胞核使組蛋白發(fā)生共價(jià)修飾，產(chǎn)生組蛋白H3Q5殘基的五羥色胺化修飾（H3Q5ser），從而調(diào)控基因表達(dá)。
然而，細(xì)胞中組蛋白單胺化的動(dòng)態(tài)過程是如何調(diào)控的？這個(gè)問題對(duì)研究表觀遺傳學(xué)至關(guān)重要。于是，當(dāng)時(shí)同在紐約市做博士后的鄭慶飛與時(shí)任助理教授的導(dǎo)師Yael David討論之后立即找到Maze課題組尋求合作。深度交流后，雙方一拍即合。
此前的研究表明，谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶2（TG2）能通過轉(zhuǎn)氨反應(yīng)，把這些神經(jīng)遞質(zhì)“掛”到組蛋白特定位點(diǎn)上，因此它被稱作組蛋白單胺化的“書寫器”，但該修飾的其他調(diào)控元件（例如“擦除器”和“閱讀器”）還不為人知。
在該研究中，鄭慶飛發(fā)現(xiàn)，白天TG2將組胺連接到組蛋白H3的谷氨酰胺位點(diǎn)（H3Q5his），形成“清醒標(biāo)簽”，抑制與睡眠相關(guān)的基因表達(dá)；夜晚則切換為5-羥色胺化，激活睡眠相關(guān)基因。這意味著TG2不僅是這些化學(xué)修飾的“書寫器”，還可以作為“擦除器”和“涂改器”，擦除或替換不同單胺標(biāo)簽，從而對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的變化作出響應(yīng)。
這一機(jī)制打破了傳統(tǒng)認(rèn)為組蛋白單胺化修飾相對(duì)靜態(tài)的認(rèn)知。TG2的催化殘基C277通過形成硫酯中間體，與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生親核取代反應(yīng)，最終在組蛋白上形成穩(wěn)定的異肽鍵。這種動(dòng)態(tài)性使細(xì)胞能快速響應(yīng)外界單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的信號(hào)，實(shí)現(xiàn)基因表達(dá)的靈活調(diào)控。
在小鼠實(shí)驗(yàn)中，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)下丘腦結(jié)節(jié)乳頭核（簡(jiǎn)稱TMN，調(diào)控覺醒與睡眠的關(guān)鍵腦區(qū)）的組蛋白單胺化修飾呈現(xiàn)晝夜波動(dòng)。白天組胺化修飾水平升高，通過電荷排斥作用抑制WDR5蛋白與組蛋白結(jié)合，進(jìn)而關(guān)閉與睡眠相關(guān)的基因；夜晚則切換為5-羥色胺化，增強(qiáng)WDR5結(jié)合并激活睡眠相關(guān)基因。
這種“分子開關(guān)”機(jī)制解釋了大腦如何通過神經(jīng)遞質(zhì)化學(xué)信號(hào)直接調(diào)控表觀遺傳狀態(tài)，從而維持穩(wěn)定的睡眠—覺醒周期。“新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)為治療晝夜節(jié)律相關(guān)的疾病，例如失眠癥、抑郁等，提供了新的方向。”鄭慶飛告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。
2 并非科研上最重要的發(fā)現(xiàn)
這是鄭慶飛人生中的第一篇Nature文章。但他表示，這并非是他科研上最重要的一次發(fā)現(xiàn)。
讀博期間，鄭慶飛就發(fā)表了20多篇文章。當(dāng)時(shí)，他報(bào)道了世界上第一個(gè)真正意義上能夠催化Diels–Alder反應(yīng)的Diels–Alder酶的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)及其生化機(jī)制，“我們通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)發(fā)現(xiàn)了非常有趣的、獨(dú)特的酶學(xué)催化機(jī)制，可以說是我科研中最重要的發(fā)現(xiàn)”。
鄭慶飛在做實(shí)驗(yàn)
剛開始做科研時(shí)，一個(gè)新的發(fā)現(xiàn)能讓鄭慶飛夜不能寐。如今，鄭慶飛已在這條路上“摸爬滾打”10多年，其間發(fā)表了70余篇文章，并順利拿到美國(guó)頂尖大學(xué)的教職。他打趣道，文章發(fā)表后，他的心情并沒有特別大的起伏，生活也沒有發(fā)生任何改變。前幾年發(fā)表的話，或許人生軌跡會(huì)有變化。
事實(shí)上，這篇文章曾被Science拒稿，修改后他們轉(zhuǎn)投了Nature。拒稿在科研中是常態(tài)，對(duì)此鄭慶飛說，“在我博士期間，重要發(fā)現(xiàn)被拒的時(shí)候可能好幾個(gè)月都悶悶不樂，甚至很多時(shí)候都不能理解拒稿的“無厘頭”原因。現(xiàn)在經(jīng)歷多了，也就很淡定了。”
談及發(fā)論文的經(jīng)驗(yàn)，鄭慶飛表示，首先，不能為了“打卡”而“打卡”，發(fā)表文章應(yīng)該是水到渠成的，可以在一年或者幾年內(nèi)做階段性的總結(jié)，相當(dāng)于做一個(gè)研究綜述，不能發(fā)表的話也可以作為實(shí)驗(yàn)室的內(nèi)部參考；其次，做科研不要“兩點(diǎn)一線”，需要留一定發(fā)散的空間，重大的發(fā)現(xiàn)往往不是能預(yù)測(cè)出來的；最后，選題要有一定的品味，也要切合實(shí)際。
在普渡大學(xué)任教時(shí)，他告訴學(xué)生做科研的“2I2C”原則，2I即Innovative（創(chuàng)新）和Independent（獨(dú)立），2C即Critical（批判性）和Creative（創(chuàng)造性）。“我希望我的學(xué)生能做到這4點(diǎn)，才能讓科研上出現(xiàn)的問號(hào)最終變成感嘆號(hào)，而不是一個(gè)平平無奇的句號(hào)。”
3 家人不理解：做博士后是走上了“不歸路”
東北小鎮(zhèn)少年高考考入清華，再成為美國(guó)頂尖高校教授，10年間發(fā)表70余篇論文……這些在外人眼中看似“開掛”的學(xué)習(xí)和科研經(jīng)歷，源于鄭慶飛不斷的堅(jiān)持和勇往直前的決心。
記者問他：“您是家里的第一個(gè)博士生嗎？”
鄭慶飛回答：“何止是第一個(gè)博士生，甚至是家里第一個(gè)高中生。”
鄭慶飛出生于中國(guó)老牌工業(yè)基地哈爾濱。在家里長(zhǎng)輩眼中，學(xué)一門技術(shù)意味著能找到一份體面的工作，“讀化學(xué)、出國(guó)做博后讓他們覺得我走上了一條‘不歸路’。”
中學(xué)時(shí)，鄭慶飛就對(duì)化學(xué)產(chǎn)生了濃厚興趣。高二結(jié)束那年，鄭慶飛順利拿到了全國(guó)化學(xué)比賽一等獎(jiǎng)。因此，在高考填報(bào)志愿時(shí)，鄭慶飛自然而然地將化學(xué)作為第一志愿。然而，迎來的是家人鋪天蓋地的指責(zé)。“幸好我考上的是清華，如果是其他學(xué)校，他們的反對(duì)聲音估計(jì)就更大了。”
本科時(shí)，囿于經(jīng)濟(jì)條件，鄭慶飛開始自食其力，通過做競(jìng)賽輔導(dǎo)賺取生活費(fèi)和學(xué)費(fèi)。2012年，鄭慶飛來到中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所碩博連讀。博士第一年宿舍離實(shí)驗(yàn)室有將近1小時(shí)的路程，為了抓緊時(shí)間做科研，實(shí)驗(yàn)室的一張空實(shí)驗(yàn)臺(tái)便成了他第一學(xué)期經(jīng)常過夜睡覺的地方。
然而，困難接踵而至。
博士求學(xué)初期，父親確診癌癥對(duì)鄭慶飛的沖擊很大，他甚至萌生了放棄的念頭。幸運(yùn)的是，他的博士生導(dǎo)師、中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所劉文教授給予了他學(xué)業(yè)和生活方面的雙重支持，讓他度過了人生低谷。“劉老師不僅在生活上幫助我，在科研上的教導(dǎo)也讓我終身受益。他對(duì)待科研一絲不茍，如今我在選課題、解決問題、寫文章、管理實(shí)驗(yàn)室等方面的風(fēng)格，很大程度都受到了劉老師潛移默化的影響。”
鄭慶飛與博士生導(dǎo)師劉文教授
2017年，鄭慶飛來到美國(guó)紀(jì)念斯隆—?jiǎng)P特琳癌癥中心，從事博士后研究工作。當(dāng)時(shí)他租了大約20平的小型公寓，每月租金卻高達(dá)2000美元，這導(dǎo)致他的生活捉襟見肘。不過，在鄭慶飛看來，只要能做喜歡的事，一切付出都是值得的，科研帶來的成就感可以將一些消極的想法吹得煙消云散。
鄭慶飛記得，2018年第一次回國(guó)時(shí)，外公一直催促他找工作。“在他們眼里，做博后還是在讀書，他們都不覺得我已經(jīng)工作了。”
“輕舟已過萬重山。”如今提起這些過往，鄭慶飛可以云淡風(fēng)輕地侃侃而談，仿佛在講述一段無關(guān)緊要的故事。“現(xiàn)在不需要考慮房租了，無論是生活還是科研，都比以前好太多了。”
未來，鄭慶飛想做有突破性和代表性的事，比如發(fā)現(xiàn)和命名一些領(lǐng)域內(nèi)新的東西；此外，他想做更有意義的事，側(cè)重于教書育人，致力于科普，“以后想科普一些熱門的話題，增強(qiáng)大眾的科學(xué)思考意識(shí)”。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08371-3
本文鏈接：http://www.020gz.com.cn/news-8-1525-0.html10年發(fā)表70余篇論文，實(shí)驗(yàn)臺(tái)曾是他的床
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