近日，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院方馳華研究團(tuán)隊(duì)通過結(jié)合納米技術(shù)開發(fā)了一種負(fù)載地高辛和細(xì)胞程序性死亡-配體1（PD-L1）降解納米纖維的基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）響應(yīng)雜化脂質(zhì)體（D/F@MRL），為肝細(xì)胞癌及纖維化實(shí)體瘤的治療提供了新方案。相關(guān)成果發(fā)表于《控制釋放雜志》。
癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞通過促進(jìn)纖維化和免疫抑制活性在肝細(xì)胞癌發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用。因此，尋找克服這一基質(zhì)-免疫屏障的有效藥物組合成為肝細(xì)胞癌治療領(lǐng)域的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。
納米平臺(tái)構(gòu)建及突破纖維屏障增強(qiáng)免疫模式圖。研究團(tuán)隊(duì)供圖
方馳華團(tuán)隊(duì)通過調(diào)研，確認(rèn)了地高辛是抑制肝細(xì)胞癌進(jìn)展的潛在藥物候選，其不僅可以通過阻滯腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而且產(chǎn)生直接腫瘤殺傷作用。其能夠誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，進(jìn)而促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的成熟，并激活CD8+ T細(xì)胞的反應(yīng)，這一過程增強(qiáng)了抗腫瘤免疫，但是管理地高辛的毒性是其臨床應(yīng)用中的一個(gè)重要問題。
基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地結(jié)合納米技術(shù)開發(fā)了一種D/F@MRL。這是一種基質(zhì)-免疫協(xié)同靶向納米平臺(tái)，能夠?qū)崿F(xiàn)癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞重編程與免疫激活的時(shí)空協(xié)調(diào)。在D/F@MRL中，采用了MMP-2響應(yīng)型雜化脂質(zhì)體，共負(fù)載地高辛和PD-L1降解納米纖維。當(dāng)D/F@MRL遇到富含MMP-2的肝細(xì)胞癌基質(zhì)時(shí)，脂質(zhì)體發(fā)生酶切反應(yīng)，從而使地高辛和納米纖維在肝細(xì)胞癌微環(huán)境中靶向釋放。
從機(jī)制上講，地高辛抑制了癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞中SMAD3的磷酸化，而PD-L1的降解使TGF-β受體不穩(wěn)定，協(xié)同沉默TGF-β/Smad信號(hào)通路，從而重編程癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞。這種組合不僅破壞了纖維化屏障，還創(chuàng)造了一個(gè)前饋循環(huán)，進(jìn)一步增強(qiáng)了藥物滲透，同時(shí)加強(qiáng)了地高辛誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡和PD-L1降解驅(qū)動(dòng)的免疫激活。
“我們的研究成果有望為肝細(xì)胞癌以及纖維化實(shí)體瘤患者帶來更精準(zhǔn)和高效的治療方案。”論文通訊作者方馳華表示，這種協(xié)同藥物策略克服了肝細(xì)胞癌中由纖維化引起的免疫抑制，實(shí)現(xiàn)了藥物在腫瘤微環(huán)境中的精準(zhǔn)遞送，同時(shí)在CDX和免疫人源化PDX模型中均展現(xiàn)優(yōu)異的治療潛力。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2025.113783
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