文｜《中國科學(xué)報(bào)》記者 趙廣立 實(shí)習(xí)生 趙婉婷
2024年的諾貝爾獎(jiǎng)，人工智能可謂“大贏家”，物理學(xué)獎(jiǎng)和化學(xué)獎(jiǎng)都與AI相關(guān)。其中，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了三位學(xué)者，以表彰他們在計(jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面取得的成就。
然而，最近一篇經(jīng)過同行評議的公開論文，對2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的評獎(jiǎng)決定提出了質(zhì)疑。論文作者指出，與獲獎(jiǎng)相關(guān)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測模型（AlphaFold和RoseTTAFold）無法預(yù)測功能性蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)，“因此，這些成果稱不上突破性發(fā)現(xiàn)，不值得諾貝爾獎(jiǎng)”。
這篇題為《蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測中的量子力學(xué)悖論：與序列有內(nèi)在聯(lián)系，但又獨(dú)立于序列》的論文4月9日發(fā)表于國際期刊Computational and Structural Biotechnology Reports（Computational and Structural Biotechnology Journal的姐妹刊）。
近日，《中國科學(xué)報(bào)》對該論文作者、美國伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校藥學(xué)院的兼職教授Sarfaraz K. Niazi進(jìn)行了專訪。
Niazi 1974年從伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校藥學(xué)博士畢業(yè)，之后留校任職。自2008年起，還任休斯頓大學(xué)兼職教授。根據(jù)其個(gè)人主頁介紹，他在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）和英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）擔(dān)任生物藥品監(jiān)管指導(dǎo)顧問，還“創(chuàng)建了美國首家生物仿制藥公司”。
1 連發(fā)質(zhì)疑論文，稱最新一篇已被《自然》接收
《中國科學(xué)報(bào)》：我們注意到你在上個(gè)月發(fā)表了一篇質(zhì)疑2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授獎(jiǎng)結(jié)果的論文。你在論文中用量子不可測量特性來比擬蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的結(jié)果不可信，這樣比較是否客觀？這樣的等效聯(lián)系對生物醫(yī)藥學(xué)家而言，是否有失公正?
Sarfaraz K. Niazi：
這個(gè)類比其實(shí)非常好。當(dāng)我們探測到一個(gè)粒子，它的波函數(shù)一定是坍縮的；雖然量子力學(xué)的尺度要小得多，但這樣的類比我認(rèn)為是準(zhǔn)確的。
對蛋白質(zhì)進(jìn)行表征的行為破壞了其生理特性，數(shù)以百萬計(jì)的冷凍蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)（如低溫圖像）呈現(xiàn)的是靜態(tài)結(jié)構(gòu)，而這種靜態(tài)結(jié)構(gòu)與功能性結(jié)構(gòu)毫無關(guān)聯(lián)。因此，我提出的悖論是，基于靜態(tài)結(jié)構(gòu)的預(yù)測限制了功能蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的范圍。
Sarfaraz K. Niazi4月發(fā)表的論文
《中國科學(xué)報(bào)》：你是什么時(shí)候開始質(zhì)疑這類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測算法的局限性的？是什么改變了你對預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)實(shí)用性的看法？
Sarfaraz K. Niazi：
我們的第一篇相關(guān)論文是2024年1月發(fā)表的，名為《治療性蛋白質(zhì)開發(fā)中蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測算法的局限性》。當(dāng)時(shí)，我們嘗試用AlphaFold來預(yù)測所有獲FDA批準(zhǔn)的蛋白質(zhì)藥物的結(jié)構(gòu)，結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)，AlphaFold提供的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的置信度差異很大，對于較小的肽類置信度更低。
我們試圖將這種置信度水平與蛋白質(zhì)的多種物理化學(xué)性質(zhì)聯(lián)系起來、與所形成官能團(tuán)的性質(zhì)聯(lián)系起來，但未發(fā)現(xiàn)置信度水平與任何性質(zhì)存在相關(guān)性，氨基酸序列與任何性質(zhì)之間也沒有相關(guān)性。我們在這篇論文中報(bào)告了這一結(jié)果并提供了大量數(shù)據(jù)。
在上個(gè)月新發(fā)表的論文中，我提出，AlphaFold的預(yù)測基于蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（PDB）上可用的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)以及AlphaFold生成的內(nèi)容。我們的測試表明，如果對一個(gè)全新氨基酸序列進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測，AlphaFold就會(huì)完全失敗。
我還有一篇討論這一話題的論文已被《自然》接收，不久后大家也會(huì)看到。
《中國科學(xué)報(bào)》：你在4月的論文中提到，你曾與2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者之一John Jumper取得了聯(lián)系，并得到了他的回應(yīng)，是否可以展開說說？
Sarfaraz K. Niazi：
2024年的論文發(fā)表后，我們聯(lián)系了John Jumper，他的回復(fù)很直接，即我們永遠(yuǎn)不應(yīng)將物理化學(xué)性質(zhì)與氨基酸序列或AlphaFold的置信度分?jǐn)?shù)聯(lián)系起來。而對于主要的批評意見，即AlphaFold的整個(gè)學(xué)習(xí)過程都是基于已知結(jié)構(gòu)這一點(diǎn)，他并沒有給出解釋。
Sarfaraz K. Niazi
2 發(fā)信給諾獎(jiǎng)委員會(huì)未獲回應(yīng)，“意料之中”
《中國科學(xué)報(bào)》：這篇論文的發(fā)表是否順利？論文審稿人、相關(guān)領(lǐng)域的同行和專家與你交流了哪些意見？
Sarfaraz K. Niazi：
這篇論文在被幾家期刊拒稿后才得以發(fā)表。后來，出版《柳葉刀》的出版社（愛思唯爾）決定試一試，并將這篇論文發(fā)給六位以上的審稿人。
審稿人的回復(fù)多達(dá)幾十頁，首先批駁了我在文中指出這種預(yù)測完全錯(cuò)誤的論調(diào)，并且提出這些算法已有成功的案例。我也針對他們的問題進(jìn)行了詳細(xì)闡述。經(jīng)過數(shù)月的反復(fù)討論，編輯們最終決定推翻審稿人的意見，發(fā)表了我的論文。
4月份我的論文發(fā)表后，我也收到了來自歐洲、美國、中國多位杰出科學(xué)家的郵件。所有的評論都非常鼓舞人心，沒有人質(zhì)疑我的假設(shè)。其中，有來自中國和德國的兩位科學(xué)家建議我考慮新的計(jì)算模型。
結(jié)合他們的建議，目前我正在寫一篇新的論文。我最近的嘗試專注于通過與精細(xì)的力場和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證相結(jié)合，來減少量子力學(xué)悖論的限制，對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)提出更完整的見解。
這段經(jīng)歷本身很有故事性。每當(dāng)有人提出有爭議的觀點(diǎn)時(shí)——從伽利略提出地球繞太陽轉(zhuǎn)而被處死開始，這種趨勢就一直延續(xù)至今，尤其是涉及重大成果時(shí)。2023年的諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給量子糾纏理論也經(jīng)歷了很長時(shí)間才獲得認(rèn)可。
《中國科學(xué)報(bào)》：你給諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)發(fā)過信件，是否得到了回應(yīng)？
Sarfaraz K. Niazi：
我清楚，我所提出的觀點(diǎn)極具爭議性。我寫信給諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)，分享我的論文和長篇討論，但也告訴他們我不期望得到任何回復(fù)。最終果然沒有回音，也不會(huì)有。
3 “歡迎批評意見，而不僅是贊同”
《中國科學(xué)報(bào)》：有觀點(diǎn)認(rèn)為，算法對于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測雖然存在一定局限，但起碼對科學(xué)研究有幫助、可以加速研發(fā)進(jìn)展，因此，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測算法在方法論上的突破仍值得贊譽(yù)，撤銷諾貝爾獎(jiǎng)沒有必要。你如何回應(yīng)這樣的觀點(diǎn)？
Sarfaraz K. Niazi：
這正是在各個(gè)學(xué)科中普遍存在的對科學(xué)的誤解。
我的論點(diǎn)很簡單：靶蛋白及其靶受體（同樣是蛋白質(zhì)）的三維結(jié)構(gòu)完全依賴于熱力學(xué)環(huán)境——Christian Anfinsen就曾證明了這一點(diǎn)，他也因此獲得了1972年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。如果蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)僅有幾個(gè)選擇，或有可能從不同條件下的溶劑或電解質(zhì)中經(jīng)研究推斷出來，那人們大可反對我提出的觀點(diǎn)；但由于蛋白質(zhì)可能有數(shù)萬億的三維結(jié)構(gòu)，算法是不可能預(yù)測的，無論其計(jì)算能力如何。
如果有人不認(rèn)可我的觀點(diǎn)，那說明他們同時(shí)否定了Anfinsen的結(jié)論和Cyrus Levinthal提出的悖論（注：Levinthal在1969年提出，如果一種蛋白質(zhì)通過依次對所有可能的構(gòu)象進(jìn)行采樣來獲得其正確的折疊構(gòu)型，那么它需要比宇宙年齡更長的時(shí)間才能得出其正確的天然構(gòu)象）。
《中國科學(xué)報(bào)》：綜合來看，你認(rèn)為在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能的研究過程中，這類基于算法的預(yù)測工具的有效性究竟如何？研究者們應(yīng)當(dāng)如何理解、選擇并合理使用這類AI輔助工具？
Sarfaraz K. Niazi：
我正是在這一點(diǎn)上遭到了很多人的反對。我想表明的是，如果預(yù)測目的是識(shí)別一個(gè)有活性的結(jié)構(gòu)，那任何預(yù)測生理結(jié)構(gòu)的算法都沒有價(jià)值。并且，這與算法的計(jì)算能力無關(guān)，而與計(jì)算錯(cuò)誤的屬性有關(guān)，但這又是唯一可以被我們計(jì)算的屬性（指靜態(tài)結(jié)構(gòu)）。
算法從已知的冷凍結(jié)構(gòu)中學(xué)習(xí)，所以它只能提供一些關(guān)于冷凍結(jié)構(gòu)的想法。基于Anfinsen的結(jié)論，這毫不奇怪，算法對預(yù)測新結(jié)構(gòu)不起作用，而且即使對已知結(jié)構(gòu)，置信度也很低。
《中國科學(xué)報(bào)》：你批判了這些試圖獲得蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的技術(shù)手段，那你認(rèn)為什么才是生命科學(xué)正確的科學(xué)研究路線？
Sarfaraz K. Niazi：
在我看來，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的頒發(fā)不當(dāng)。我們有必要將研究方向改變?yōu)閷?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，因?yàn)橛袛?shù)十億美元被投入到基于人工智能的數(shù)據(jù)傳遞中，這使實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)受到影響。
然而，要認(rèn)同并實(shí)現(xiàn)這一想法并不容易——它是非此即彼的。對于這一認(rèn)知，我們不能“公正地”持折中意見。我希望我的想法能很快得到討論，希望我提出的質(zhì)疑本身，在未來被認(rèn)為是一個(gè)突破性的研究。當(dāng)然，我也希望中國科學(xué)家能夠了解這些信息，我希望得到他們的批評，而不僅僅是贊同。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.3390/biomedinformatics4010007
https://doi.org/10.1016/j.csbr.2025.100039
本文鏈接：http://www.020gz.com.cn/news-8-4221-0.html知名學(xué)者發(fā)表論文，質(zhì)疑2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)“不夠格”
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